s679 Helewski K, Farmacja, III rok farmacji, Biologia molekularna
[ Pobierz całość w formacie PDF ]
Nr 9–10 Nowotworowa niedrożność jelita grubego WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2006, LIX, 9–10 679 Krzysztof J. Helewski, Grażyna I. Kowalczyk-Ziomek, Janusz Konecki APOPTOZA I MARTWICA – DWIE DROGI DO JEDNEGO CELU Z I Katedry i Zakładu Histologii i Embriologii w Zabrzu Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach Zarówno apoptoza, jak i martwica prowadzą do tego samego celu – śmierci komórki. Jednak ich mechanizmy są odmienne, mimo iż wywołujące je czynniki mogą być podobne. Różnice między apoptozą i martwicą dotyczą nie tylko cech morfologicznych, lecz także zmian biochemicznych zachodzących w komórce. W apoptotycznej śmierci komórki jej wewnątrzkomórkowa zawartość nie jest uwalniana i dlatego nie dochodzi do odpowiedzi zapalnej, co występuje w przypadku martwicy. W martwicy, określanej jako śmierć bierna, następuje utrata więk- szości enzymów i szlaków metabolicznych, a uwolnione enzymy lizosomalne trawią składniki komórki. Apoptoza jest natomiast procesem aktywnym, wymagającym dostarczania adenozynotrójfosforanu (ATP) i kontrolowanym przez wiele genów. O wyborze rodzaju śmierci komórki decyduje wiele czynników, z których najważniejszy wydaje się poziom wewnątrzkomórkowego ATP związanego z aktywacją kaspaz. Dlatego mitochondria uznawane są za główne organelle decydujące o sposobie śmierci komórki. Nie bez wpływu są również zaburzenia w przepływie jonów, związane z aktywacją specyficznychkanałówjonowych,orazwolnerodnikitlenowe. [Wiad Lek 2006; 59(9–10): 679–684] Słowa kluczowe: apoptoza, martwica, apomartwica, paraptoza. Śmierć komórki, podobnie jak proliferacja i różnico- wanie, odgrywa istotną rolę w homeostazie organizmów wielokomórkowych. Znane są 2 główne mechanizmy śmierci komórki: martwica, określana także mianem nekrozy, oraz apoptoza. Martwica zachodzi przede wszystkim w warunkach patologicznych, związana jest z usuwaniem uszkodzonych komórek z organizmu [1]. Apoptoza, nazywana także programowaną, fizjologiczną, czynną, samobójczą lub altruistyczną śmiercią komórki, występuje zarówno w warunkach fizjologicznych, jak i w niektórych procesach patologicznych [2]. Apoptoza uczestniczy m.in. w takich procesach fizjologicznych, jak: embriogeneza, wzrost i rozwój narządów, ich in- wolucja, atrofia tkanek o podłożu hormonalnym (np. złuszczanie się części czynnej błony śluzowej macicy w czasie cyklu menstruacyjnego), a także odnowa komó- rek i tkanek [3]. Odgrywa więc główną rolę w rozwoju i homeostazie wszystkich organizmów wielokomór- kowych [4]. Coraz więcej wiadomo także o jej udziale w procesach patologicznych oraz w patogenezie wielu schorzeń. Zarówno zbyt częste występowanie apoptozy, jak i zmniejszenie skali tego zjawiska w organizmie człowieka prowadzą do poważnych konsekwencji [5]. Ograniczenie apoptozy może wywoływać choroby z autoagresji, towarzyszy także wielu nowotworom [6]: przykładem jest działające proapoptotycznie białko Apaf-1 ( apoptotic protease-activating factor-1 ), często unieczynniane w czerniaku złośliwym [7]. Z drugiej jednak strony nieprawidłowe, nadmierne pobudzenie apoptozy przyczynia się do chorób zwyrodnieniowych i zaburzeń neurologicznych [8]. wywołujące je czynniki mogą być podobne (niedotlenie- nie, promieniowanie, działanie substancji toksycznych). Zmiany morfologiczne w martwicy są wynikiem 2 głów- nych, przeciwstawnych procesów: enzymatycznego trawienia składników komórki oraz denaturacji białek komórkowych [1]. Kiedy przeważają procesy denatura- cyjne, rozwija się martwica skrzepowa, czyli denatura- cyjna. W przypadku przewagi trawienia enzymatycznego powstaje martwica rozpływna [1,3]. Cytoplazma komórek martwiczych wykazuje więk- szą kwasochłonność, co jest częściowo wynikiem utraty zasadochłonności typowej dla RNA, częściowo efektem wzrostu kwasochłonności zdenaturowanych białek we- wnątrzplazmatycznych. W martwicy rozpływnej, w któ- rej dominuje proces rozkładu enzymatycznego organelli komórkowych, cytoplazma ulega wakuolizacji. Wczesny okres martwicy charakteryzuje się na ogół obrzmieniem komórek i ich organelli. W mikroskopie elektronowym obserwuje się pękanie błony plazmatycznej i błon orga- nelli komórkowych, znaczne powiększenie mitochon- driów, a także struktury mielinopodobne, charaktery- styczne przede wszystkim dla martwicy denaturacyjnej. Zmiany jądra komórkowego mogą przybierać 3 postacie, spowodowane niespecyficznymrozpademDNA:karioli- zy, charakteryzującej się zmniejszoną zasadochłonnością powstałą w wyniku aktywności dezoksyrybonukleaz; pyknozy (występującej także w komórkach apopto- tycznych), charakteryzującej się obkurczeniem jądra i wzrostem jego zasadochłonności; rozpadu jądra ( ka- ryorrhexis ), w którym pyknotyczne lub częściowo pyknotyczne jądro podlega fragmentacji [1,3]. Jednak w martwicy, w trakcie 1–2 dni dochodzi do zaniku jądra, przy czym w martwicy rozpływnej dominuje karioliza, a w martwicy denaturacyjnej karyorrhexis . Kolejną cechą martwicy denaturacyjnej jest zachowanie zarysu struktury tkanki. Prawdopodobnie uszkodzenie lub na- Cechy morfologiczne apoptozy i martwicy Przebieg procesów martwicy i apoptozy oraz ich cechy morfologiczne wykazują znaczne różnice, choć I. Lewy-Trenda i wsp. Choroba trzewna D. Dybowska 680 K. Helewski i wsp. Nr 9–10 stępujący po nim wzrost wewnątrzkomórkowej kwasicy powodują denaturację nie tylko białek strukturalnych, lecz także enzymatycznych, hamując rozkład komórek. Z kolei w procesie martwicy rozpływnej dochodzi do ogniskowego zakażenia bakteryjnego, co stanowi silny bodziec do gromadzenia się komórek zapalnych [1]. Dla- tego w preparatach histologicznych ogniskom komórek martwiczych towarzyszy często naciek z neutrofilioraz makrofagów [2,9]. W porównaniu z martwicą, apoptoza przebiega dys- kretnie i niezauważalnie, bez potencjalnie szkodliwego stanu zapalnego. Początkowo podlegająca jej komórka oddziela się od innych, traci wodę i obkurcza się. Po- wierzchnia komórki pokrywa się licznymi, drobnymi pofałdowaniami, które w mikroskopie skaningowym dają obraz przypominający bąbelki powstające w czasie gotowania [2]. Jednocześnie w jądrze komórkowym za- chodzą zmiany, polegające na zagęszczeniu chromatyny jądrowej i gromadzeniu się jej w pobliżu błony jądrowej. Następnie zagęszczona chromatyna wypełnia całe jądro, czemu towarzyszy zmniejszenie się jego rozmiarów (jądro pyknotyczne). W końcu – wraz z dalszym zmniej- szaniem się komórki – jądro ulega rozpadowi, błona plazmatyczna tworzy charakterystyczne uwypuklenia i dochodzi do powstania tzw. ciałek apoptotycznych, czyli otoczonych błoną fragmentów zagęszczonej chro- matyny, organelli komórkowych i cytoplazmy [2,10]. Ciałka te są następnie usuwane przez inne komórki na drodze fagocytozy, dzięki czemu nie dochodzi do stanu zapalnego. Należy wspomnieć, że w warunkach hodowli komórkowej, na skutek braku komórek żernych, ciałka apoptotyczne mogą ulegać wtórnej martwicy [2]. Inną cechą różniącą apoptozę od martwicy jest fakt, że na ogół podlegają jej pojedyncze komórki rozrzuco- ne w obrębie danej tkanki lub narządu. W przypadku martwicy proces obejmuje zwykle zwarte grupy komó- rek. Ponadto sugeruje się, że apoptoza poszczególnych komórek następuje zwykle niezależnie, a do martwicy danej grupy komórek dochodzi w jednym określonym momencie [9]. Wydaje się jednak, że w przypadku apop- tozy wywołanej działaniem czynnika uszkadzającego komórki obserwuje się w efekcie wzrost tego zjawiska w określonym, krótkim przedziale czasowym. Istotne zna- czenie może mieć czas trwania apoptozy, który waha się od kilku godzin do kilku dni [11]. Na tę stosunkowo dużą rozpiętość czasu trwania apoptozy wpływa m.in. okres zwłoki między zadziałaniem czynnika wywołującego a zachodzącymi w komórce zmianami charakterystycz- nymi dla apoptozy. Długość tego okresu zależy m.in. od typu komórki, rodzaju czynnika proapoptotycznego oraz stanu komórki (fazy cyklu komórkowego) [12]. przyczyniające się do martwicy wywołują wiele zmian. Hipoksja i/lub niedokrwienie hamują dopływ tlenu do komórki, co prowadzi do spadku poziomu adenozyno- trójfosforanu (ATP) i w końcu do jego wyczerpania się. Zwiększeniu ulec może ponadto liczba toksycznych wolnych rodników tlenowych. Uszkodzenie błony pla- zmatycznej powoduje z kolei zmiany jej przepuszczal- ności, prowadząc do zaburzenia homeostazy komórki. W wyniku uszkodzenia błony komórkowej i/lub zlo- kalizowanej w błonie pompy wapniowej wzrasta także napływ jonów Ca 2+ do komórki [13]. W martwicy, którą możemy określić jako śmierć przypadkową lub bierną, obserwuje się utratę aktywności większości enzymów i szlaków biochemicznych. Dochodzi do trawienia skład- ników komórki przez uwolnione enzymy lizosomalne, a także do rozkładu DNA na fragmenty o różnej, przy- padkowej wielkości [9]. W odróżnieniu od martwicy, apoptoza jako proces aktywny wymaga dostarczenia energii, przebiega pod kontrolą wielu genów, a w trakcie jej trwania dochodzi do syntezy RNA i białka [2,11]. Jest ponadto precyzyjnie kontrolowana i regulowana przez wiele mechanizmów i szlaków biochemicznych. Dokładny zestaw genów oraz białek uczestniczących w apoptozie może się różnić zależnie od typu komórek oraz bodźców prowadzących do ich śmierci [14]. Jednym z najwcześniejszych zjawisk biochemicz- nych w komórce podlegającej apoptozie jest utrata asymetrii fosfolipidów błony komórkowej. Powoduje to pojawienie się na jej powierzchni fosfatydyloseryny, która w warunkach normalnych występuje po wewnętrz- nej stronie błony komórkowej i jest składnikiem błon wewnątrzkomórkowych. W momencie aktywacji szlaku apoptotycznego uaktywnia się floppaza,białkobłonowe uczestniczące w przenoszeniu fosfatydyloseryny na powierzchnię komórki [9]. Jak wykazały m.in. badania genetyczne, na powierzchni makrofagów występują receptory identyfikującefosfatydyloserynę,pozwalające na rozpoznanie i fagocytozę ciałek apoptotycznych. Co więcej, połączenie się fosfatydyloseryny z receptorami makrofagów powoduje prawdopodobnie uwalnianie przez nie cytokin przeciwzapalnych (m.in. TGF-β) oraz hamowanie uwalniania cytokin o działaniu prozapalnym, takich jak IL-1β, IL-8, IL-10 oraz TNF-α [9,15,16,17]. Inną zmianą zachodzącą w błonie komórkowej, a cha- rakterystyczną dla apoptozy jest depolimeryzacja znaj- dującej się na powierzchni błony F-aktyny. Powoduje to wygładzenie i zaokrąglenie się komórki, obserwowane we wczesnym okresie apoptozy [12]. Wydaje się jednak, że jednym z najważniejszych i występujących na samym początku apoptozy procesów biochemicznych jest aktywacja kaspaz [18], głównych czynników apoptozy, należących do grupy proteaz cy- steinowych. Aktywacja jednych kaspaz prowadzi do ka- skadowego pobudzenia innych enzymów tej grupy w tej samej komórce – substratami już aktywnych kaspaz stają Zmiany biochemiczne w martwicy i apoptozie Różnice między martwicą i apoptozą są także wyraź- nie zauważalne na poziomie biochemicznym. Czynniki Nr 9–10 Apomartwica 681 się bowiem proenzymy innych [14]. O znaczeniu kaspaz w przebiegu apoptozy świadczy fakt, że ich aktywacja jest powszechnie uważana za jeden z najwcześniejszych punktów „bez powrotu” w przebiegu tego zjawiska. Bardzo charakterystyczną cechą apoptozy jest mię- dzynukleosomalna fragmentacja DNA na odcinki liczące 180–200 par zasad lub ich wielokrotności [2,9]. Podczas stosowania elektroforezy na żelu poliakrylamidowym lub agarozowym uwidacznia się to w postaci charaktery- stycznej „drabinki DNA” [2]. Zaznaczyć jednak należy, że nie we wszystkich przypadkach apoptozy dochodzi do międzynukleosomalnej fragmentacji DNA. Często zdarza się, iż z niewiadomych przyczyn DNA zostaje pocięte na duże odcinki, liczące 300 i/lub 50 000 par zasad [2]. Warto wspomnieć o jeszcze jednym charakterystycz- nym zjawisku w apoptozie, mimo iż nie należy ono ściśle do kategorii biochemicznych. Wczesnym, nieod- wracalnym objawem apoptozy jest spadek potencjału transbłonowego mitochondriów (ΔΨm) [19]. Dochodzi do niego z udziałem powstających w błonie wewnętrz- nej mitochondriów porów zmiany przepuszczalności ( mitochondrial permeability transition pore – MPTP) [12]. Przepuszczalność tych porów jest bardzo duża. Otwarcie się kilku z nich, a nawet tylko jednego, może doprowadzić do depolaryzacji mitochondriów, zaburze- nia fosforylacji oksydacyjnej i znacznego obrzmienia mitochondriów [20]. Sugeruje się, że ilość ATP po otwarciu się porów może decydować o sposobie śmierci komórki. W przypadku dostatecznej ilości ATP dochodzi do apoptozy, jego brak prowadzi natomiast do martwicy [21]. Uważa się również, że obniżenie ΔΨm mitochon- driów powoduje uwalnianie czynnika wywołującego apoptozę ( apoptosis inducing factor – AIF) i cytochro- mu c, co może prowadzić do apoptozy [2,9]. Inne mechanizmy prowadzące do śmierci komórki to proteosomalny rozkład jej najważniejszych składników i autofagia. Obserwuje się je często podczas doświad- czalnego hamowania kaspaz, ale także w przebiegu procesów fizjologicznychipatologicznych.Najczęściej występują one podczas usuwania znacznej ilości cyto- plazmy bardzo dużych komórek, szczególnie postmi- totycznych [25]. Te formy śmierci komórki występują nawet w obecności genów kaspaz lub ich proenzymów, są różne od martwicy i wymagają dalszych badań w celu poznania ich dokładnych mechanizmów, powią- zań oraz sposobu, w jaki dochodzi do wyboru określo- nego rodzaju śmierci komórki. Apoptoza czy martwica Uważa się, że istotnym czynnikiem, który kieruje komórkę na szlak jednego z dwóch rodzajów śmierci (apoptoza lub martwica), jest poziom wewnątrzkomór- kowego ATP [26]; ATP lub dATP wydają się niezbędne do zmiany konformacji apoptosomów, co prowadzi do aktywacji prokaspazy-9 i skierowania komórki na drogę apoptozy [27,28]. Należy tu wyjaśnić, że apoptosom jest kompleksem powstającym w cytoplazmie z uwalnianego z mitochondriów białka Apaf-1 i cytochromu c, który ma zdolność do rekrutacji prokaspazy-9. Obecności ATP przypisuje się powstawanie zmian konformacyj- nych Apaf-1, umożliwiających wiązanie i aktywację prokaspazy-9, która pobudza następnie kaspazy 3 i 7, a w efekcie może doprowadzić do aktywacji kaskady kaspaz i apoptozy [24,25]. Dlatego mitochondriom komórki przypisuje się główną rolę w decyzji, czy komórka zginie z powodu apoptozy, martwicy, czy w wyniku obu tych mechanizmów [29]. Otwieranie się mitochondrialnych porów zmiany przepuszczalności, powodowane m.in. przez jony Ca 2+ lub wolne rodniki tlenowe, może powodować zarówno aktywację kaspaz, jak i spadek ilości ATP. Otwarcie się tych porów powoduje ponowny napływ protonów do matrix , co hamuje syntezę ATP w mitochondriach. W przypadku gdy komórka nie może czerpać dosta- tecznej ilości energii z glikolizy beztlenowej, poziom komórkowego ATP spada [30]. Niski poziom ATP uniemożliwia apoptozę i komórka umiera w wyniku martwicy [26]. Dochodzi do tego, gdy komórki nara- żone są na wysokie stężenia związków bezpośrednio otwierających mitochondrialne pory zmiany przepusz- czalności we wszystkich mitochondriach. Jeśli pory te są otwarte tylko w niektórych mitochondriach, może zachodzić aktywacja kaspaz bez szybkiego spadku poziomu ATP, co prowadzi do apoptozy. Związek mitochondrialnej zmiany przepuszczalności zarówno z apoptozą, jak i z martwicą potwierdzają również bada- nia nad niedokrwieniem i reperfuzją wątroby szczurów [31]. Powstawanie ATP na drodze glikolizy podczas reperfuzji, w trakcie której podawano fruktozę (substrat Aponekroza, paraptoza i „nietypowa” śmierć komórki Opisowy termin „aponekroza” (apomartwica – apo- necrosis lub necrapoptosis ) określa zjawisko, polegające na mniej lub bardziej całkowitym wykonaniu programu apoptozy, w wyniku czego dochodzi jednak do martwicy [21,22]. Z kolei paraptoza ( paraptosis ), obserwowana w wielu różnych typach komórek, nie ma żadnych cech morfologicznych apoptozy i charakteryzuje się obrzmie- niem mitochondriów oraz powstawaniem wakuoli w cy- toplazmie komórki [23]. Wspólną cechą opisywanych wcześniej rodzajów śmierci komórki jest fakt, że na- stępuje ona w wyniku hamowania aktywności kaspaz prowadzącego do śmierci martwiczej, a nie w wyniku apoptozy. Rozwijając określenie apomartwicy, Lemasters i wsp. opisują ją jako śmierć komórki rozpoczynającą się wspólnym sygnałem lub czynnikiem uszkadzającym, przebiegającą wspólnymi szlakami, kończącą się jednak albo martwicą, albo apoptozą, zależnie od czynników modyfikujących,takichjakATP[24]. 682 K. Helewski i wsp. Nr 9–10 glikolizy), zapobiega martwiczej śmierci hepatocytów podczas niedokrwienia i reperfuzji, obserwuje się nato- miast zależną od kaspaz i ATP apoptozę [31]. Otwarcie mitochondrialnych porów zmiany prze- puszczalności może być także sygnałem dla procesu istotnego w usuwaniu uszkodzonych mitochondriów, czyli dla ich autofagii. W toksycznych uszkodzeniach komórek cechy martwicy, apoptozy i autofagii często występują razem [24]. kurczenia się komórki, aktywnego zjawiska określanego mianem apoptotycznego spadku objętości ( apoptotic volume decrease – AVD) [37]. Z kolei w przypadku martwicy konieczny jest napływ do komórki jonów Na + [35]. Początkowo odbywa się to dzięki nośnikom błonowym, później przez pobudzenie, m.in. na skutek działania wolnych rodników tlenowych, znajdujących się na powierzchni komórki niewybiórczych kanałów kationowych ( non-selective cation channels – NSCCs) [38,39]. Doprowadza to do obrzmienia komórki, co może być nazwane martwiczym wzrostem objętości ( necrotic volume increase – NVI) [35]. Sugeruje się, że NVI może hamować apoptozę i to w różnych miejscach przekazy- wania sygnału apoptotycznego. Obniżając poziom ATP, może zapobiegać m.in. wymagającym energii procesom przed aktywacją kaspazy-3 i po niej [40]. Apoptozę może również hamować wysoki poziom wewnątrzkomórko- wego Na + , wpływając na mechanizmy zależne od nowo syntetyzowanych białek [41]. Wiadomo ponadto, że hamowaniu apoptozy sprzyja też towarzyszący martwicy wysoki poziom cytozolowego Ca 2+ , choć mechanizm jego działania nie jest dokładnie poznany [42]. Zaznaczyć jednak należy, że zmiany objętości ko- mórki (NVI lub AVD) nie mogą same wywołać żadnego z omawianych rodzajów śmierci. Konieczne jest bowiem równoległe wystąpienie innych zmian komórkowych, jak np. aktywacja kalpain w przypadku martwicy czy uwolnienie z mitochondriów cytochromu c w przypadku apoptozy [35]. Martwica wywoływana przez receptory śmierci Czynnik martwicy guza ( tumor necrosis factor – – TNF) może wywoływać śmierć komórki w wyniku apoptozy lub martwicy, zależnie od linii komórkowej i/lub wewnątrzkomórkowego stężenia ATP [21,32]. Przeprowadzone badania sugerują, że martwica może być także wywoływana przez Fas (CD95; APO-1). Jak wykazano w komórkach T, FasL wyzwala prawdopo- dobnie niezależny od kaspazy-8 szlak śmierci z kinazą RIP ( receptor interacting protein ) jako cząsteczką efek- torową [33]. Udział RIP wydaje się niezbędny nie tylko w martwicy wywoływanej przez ligand Fas (FasL), lecz także przez TNF i TRAIL ( TNF-related apoptosis- -induced ligand ). Ponadto uważa się, że w przypadku apoptozy wywo- ływanej przez układ Fas/FasL konkurencja między akty- wacją kaspaz powodującą apoptozę a spadkiem poziomu ATP wywołującym martwicę często bywa wygrana przez kaspazy, które są bezpośrednio aktywowane przez kompleks Fas/FADD [29]. Jednak wtórne uszkodzenie mitochondriów może z kolei powodować wyczerpanie zasobów ATP i wtórną martwicę [30]. Jednym z białek mogących uczestniczyć w kiero- waniu komórki na drogę śmierci przez apoptozę lub martwicę może być także polimeraza poli(ADP-rybo- zy)-1 (PARP-1). Badania fibroblastów wykazały, że o ile wiązanie Fas (CD95) wywołuje apoptozę, to TNF – martwicę [34], okazało się bowiem, że TNF pośredniczy w aktywacji PARP-1, prowadząc do wyczerpania się ATP i powstania martwicy. W przypadku apoptozy wywoływa- nej przez Fas (CD95) kaspazy powodują rozszczepienie PARP-1, co nie zmienia wysokiego poziomu ATP. Los i wsp. sugerują, że w śmierci komórek spowodowanej przez receptory rozszczepianie PARP-1 jest „molekular- nym przełącznikiem” między apoptozą i martwicą [34]. Wolne rodniki tlenowe a śmierć komórki Od dawna wiadomo, że wolne rodniki tlenowe są szkodliwe dla komórek, wywołują w nich bowiem wiele zmian, takich jak proliferacja, aktywacja genów, zahamowanie cyklu komórkowego, a także śmierć w wyniku apoptozy [42]. Stan oksydacyjno-redukcyjny ( redox ) komórki jest uwarunkowany działaniem układu glutationu (GSH) oraz tioredoksyny (Trx), które chronią ją przed szkodliwym działaniem wolnych rodników tle- nowych [43]. Wydaje się, że stan ten może być również czynnikiem wpływającym na rodzaj śmierci komórki (apoptoza lub martwica). Ueda i wsp. sugerują, że na- wet przy dostatecznej ilości ATP może dojść nie tylko do apoptozy, ale i do martwicy, gdyż redox komórki decyduje o aktywacji bądź hamowaniu kaspaz [43]. W środowisku o właściwościach redukcyjnych dochodzi do aktywacji kaspaz i apoptozy, natomiast w przypadku niewydolności tego systemu i/lub nadmiaru wolnych rodników tlenowych aktywność kaspaz jest hamowana i komórka ginie w wyniku martwicy [43]. Zaburzenia jonowe a śmierć komórki Kolejnym zjawiskiem decydującym, czy komórka zginie w wyniku martwicy, czy apoptozy, mogą być zaburzenia w przepływie jonów, związane z aktywacją specyficznych kanałów jonowych znajdujących się na powierzchni komórki. Do wywołania apoptozy koniecz- na jest utrata przez komórkę jonów K + oraz Cl – [35]. To- warzyszy temu również ucieczka z komórki osmolitów organicznych, takich jak tauryna [36]. Prowadzi to do Podsumowanie Apoptoza oraz martwica występują często w stanach patologicznych, takich jak niedotlenienie, transplantacja Nr 9–10 Apomartwica 683 narządów, udary czy stany zapalne. Rozmiar uszkodzenia tkanek lub narządów oraz jego konsekwencje w dużym stopniu zależą od liczby obumarłych komórek, a także od rodzaju śmierci, w wyniku której giną komórki (apoptoza czy martwica). Wydaje się, że mimo wielu różnych czynników mogących wpływać na wybór apoptozy lub martwicy jako jednego z rodzajów śmierci najważniejszą rolę od- grywa poziom ATP w komórce. Dlatego podstawowymi organellami decydującymi o rodzaju śmierci komórki są mitochondria i procesy w nich zachodzące. Jednak w związku z licznymi wątpliwościami prowadzone są intensywne badania nad udziałem innych decydujących o tym mechanizmów. Piśmiennictwo [1] Kruś S . Zmiany wsteczne. W: Patomorfologia kliniczna. Red. Kruś S, Skrzypek-Fakhoury E. Wydawnictwo Lekarskie PZWL. Warszawa 1996, 83–128. [2] Motyl T . Apoptoza – śmierć warunkująca życie. Post Biol Kom 1998; 25: 315–334. [3] Cotran RS, Kumar V, Collins T . Cellular Pathology I: Cell Injury and Cell Death. W: Robbins Pathologic Basis of Disease. Wyd. 6. Red. Cotran RS, Kumar V, Collins T. W.B. Saunders Company. Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo 1999, 1–29. [4] Kamiński M . Procesy obumierania komórek – apoptoza – i ich modyfikacja przez substancje toksycz- ne. Med Pr 1994; 45: 267–277. [5] Shi Y . Mechanisms of caspase activation and inhibition during apoptosis. Mol Cell 2002; 9: 459–470. [6] Hanahan D, Weinberg RA . The hallmarks of cancer. Cell 2000; 100: 57–70. [7] Soengas MS, Capodieci P, Polsky D, Mora J, Esteller M, Opitz-Araya X, McCombie R, Herman JG, Gerald WL, Lazebnik YA, Cordon-Cardo C, Lowe SW . Inactivation of the apoptosis effector Apaf-1 in malignant melanoma. Nature 2001; 409: 207–211. [8] Yuan J, Yankner BA . Apoptosis in the nervous system. Nature 2000; 407: 802–809. [9] Wójcik C . Apoptoza. W: Seminaria z cytofizjologiidlastudentówmedycyny, weterynarii i biologii. Red. Kawiak J, Zabel M. Wydawnictwo Medyczne Urban&Partner. Wrocław 2002, 88–101. [10] Hacker G . The morphology of apoptosis. Cell Tissue Res 2000; 301: 5–17. [11] Droździk M, Białecka M . Kliniczne znaczenie układu Fas/ligand Fas. Pol Arch Med Wewn 1999; 101: 337–343. [12] Kawiak J, Hoser G, Skór- ski T . Apoptosis and some of its medical implications. Fol Histochem Cytobiol 1998; 36: 99–110. [13] Schwab BL, Guerini D, Didszun C, Bano D, Ferrando-May E, Fava E, Tam J, Xu D, Xanthoudakis S, Nicholson DW, Carafoli E, Nicotera P . Cleavage of plasma membrane calcium pumps by caspases: a link between apoptosis and necrosis. Cell Death Differ 2002; 9: 818–831. [14] Nalepa G, Żukowska-Szczechowska E . Kaspazy i apoptoza: umrzyj i pozwól żyć. Wiad Lek 2002; 55: 100–106. [15] Messmer UK, Pfeilschifter J . New insight into the mechanisms for clearance of apoptotic cells. Bioessays 2000; 22: 878–881. [16] Schlegel RA, Williamson JM . Phosphatidylserine, a death knell. Cell Death Differ 2001; 8: 551–563. [17] Fadok VA, Xue D, Henson P . If phosphatidyl- serine is the death knell, a new phosphatidylserine-specificreceptoristhebellringer.CellDeathDiffer2001;8:582–587. [18] Alnemri ES, Livingston DJ, Nicholson DW, Salvesen G, Thornberry NA, Wong WW, Yuan J . Human ICE/CED-3 protease nomenclature. Cell 1996; 87: 171. [19] Kroemer G . The proto-oncogene Bcl-2 and its role in regulating apoptosis. Nature Med 1997; 3: 614–620. [20] Vieira HLA, Haouzi D, El-Hamel C, Jacotot E, Belzacq AS, Brenner C, Kroemer G . Permeabilization of the mitochondrial inner membrane during apoptosis: impact of the adenine nucleotide translocator. Cell Death Differ 2000; 7: 1146–1154. [21] Lemasters JJ . Necrapoptosis and the mitochondrial permeability transition: shared pathways to necrosis and apoptosis. Am J Physiol 1999; 276: G1–G6. [22] Formigli L, Papucci L, Tani A, Schiavone N, Tempestini A, Orlandini GE, Capaccioli S, Orlandini SZ . Aponecrosis: morphological and biochemical exploration of a syncretic process of cell death sharing apoptosis and necrosis. J Cell Physiol 2000; 182: 41–49. [23] Sperandio S, de Belle I, Bredesen DE . An alternative, nonapoptotic form of programmed cell death. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 14376–14381. [24] Lemasters JJ, Qian T, He L, Kim JS, Elmore SP, Cascio WE, Brenner DA . Role of mitochondrial inner membrane permeabilization in necrotic cell death, apoptosis, and autophagy. Antioxid Redox Signal 2002; 4: 769–778. [25] Lockshin RA, Zakeri Z . Caspase-independent cell deaths. Curr Opin Cell Biol 2002; 14: 727–733. [26] Leist M, Single B, Castoldi AF, Kuhnle S, Nicotera P . Intracellular adenosine triphosphate (ATP) concentration: a switch in the decision between apoptosis and necrosis. J Exp Med 1997; 185: 1481–1486. [27] Li P, Nijhawan D, Budihardjo I, Srinivasula SM, Ahmad M, Alnemri ES, Wang X . Cytochrome c and dATP-dependent formation of Apaf-1/caspase-9 complex initiates an apoptotic protease cascade. Cell 1997; 91: 479–489. [28] Liu X, Kim C N, Yang J, Jemmerson R, Wang X . Induction of apoptotic program in cell-free extracts: requirement for dATP and cytochrome c. Cell 1996; 86: 147–157. [29] Green DR, Kroemer G . The central executioners of apoptosis: caspases or mitochondria? Trends Cell Biol 1998; 8: 267–271. [30] Neuman MG . Apoptosis in diseases of the liver. Crit Rev Clin Lab Sci 2001; 38: 109–166. [31] Kim JS, Qian T, Lemasters JJ . Mitochondrial permeability transition in the switch from necrotic to apoptotic cell death in ischemic rat hepatocytes. Gastroenterology 2003; 124: 494–503. [32] Denecker G, Vercammen D, Declercq W, Vandenabeele P . Apoptotic and necrotic cell death induced by death domain receptors. Cell Mol Life Sci 2001; 58: 356–370. [33] Holler N, Zaru R, Micheau O, Thome M, Attinger A, Valitutti S, Bodner JL, Schneider P, Seed B, Tschopp J . Fas triggers an alternative caspase-8-independent cell death pathway using the kinase RIP as effector molecule. Nat Immunol 2000; 1: 489–495. [34] Los M, Mozduk M, Ferrari D, Stepozynska A, Stroh C, Renz A, Herceg Z, Wang ZQ, Schulze-Osthoff K . Activation and caspase mediated inhibition of PARP: A molecular switch between fibroblastnecrosisandapoptosisindeathreceptorsignaling.MolBiolCell2002;13:978–988. [35] Barros LF, Hermosilla T, Castro J . Necrotic volume increase and the early physiology of necrosis. Comp Biochem Physiol Part A 2001; 130: 401–409. [36] Moran J, Hernandez-Pech X, Merchant-Larios H, Pasantes-Morales H . Release of taurine in apoptotic cerebellar granule neurons in culture. PflugersArch2000;439:271–277. [37] Maeno E, Ishizaki Y, Kanaseki T, Hazama A, Okada Y . From the cover: normotonic cell shrinkage because of disordered volume regulation is an early prerequisite to apoptosis. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 9487–9492. [38] Schlenker T, Feranchak AP, Schwake L, Stremmel W, Roman RM, Fitz JG . Functional interactions between oxi- dative stress, membrane Na(+) permeability, and cell volume in rat hepatoma cells. Gastroenterology 2000; 118: 395–403. [39] Barros LF, Stutzin A, Calixto A, Catalan M, Castro J, Hetz C, Hermosilla T . Non-selective cation channels as effectors of free radical-induced rat liver cell necrosis. Hepatology 2001; 33: 114–122. [40] Eguchi Y, Srinivasan A, Tomaselli KJ, Shimizu S, Tsujimoto Y . ATP-dependent steps in apoptotic signal transduction. Can Res 1999; 59: 2174–2181. [41] Orlov SN, Taurin S, Thorin-Trescases N, Dulin NO, Tremblay J, Hamet P . Inversion of the intracellular Na(+)/K(+) ratio blocks apoptosis in vascular smooth muscle cells by induction of RNA synthesis. Hypertension 2000; 35: 1062–1068. [42] Masutani H, Ueno M, Ueda S, Yodoi J . Role of thioredoxin and redox regulation in oxidative stress response and signaling. W: Antioxidant and Redox Regulation of Genes. Red. Sen CK, Sies H, Baeuerle PA. Academic Press. San Diego 2000, 297–310. [43] Ueda S, Masutani H, Nakamura H, Tanaka T, Ueno M, Yodoi J . Redox control of cell death. Antioxid Redox Signal 2002; 4: 405–414. Adres autorów: Krzysztof Helewski, I Katedra i Zakład Histologii i Embriologii ŚAM, ul. Jordana 19, 41-808 Zabrze [ Pobierz całość w formacie PDF ] |